日軍攻克南京後，國民政府雖西遷重慶，但政府機關大部和軍事統帥部卻在武漢，武漢實際上成為當時全國軍事、政治、經濟的中心。1937年12月13日，國民政府軍事委員會擬定保衛武漢作戰計畫。在徐州失守後，即調整部署，先後調集約130個師和各型飛機200餘架、各型艦艇及佈雷小輪30餘艘，共100萬餘人，利用大別山、鄱陽湖和長江兩岸地區有利地形，組織防禦，保衛武漢。由第五戰區司令長官李宗仁指揮所部負責江北防務；第九戰區司令長官陳誠指揮所部負責江南防務。另以第一戰區在平漢鐵路的鄭州至信陽段以西地區，防備華北日軍南下；第三戰區在安徽蕪湖、安慶間的長江南岸和江西南昌以東地區，防備日軍經浙贛鐵路向粵漢鐵路迂迴。
1938年7月，日本開始進攻武漢外圍廣大地區。大戰總司令為煙俊六大將，投入陸海空三軍35萬兵力，另以新增調40萬大軍配合作戰。調動飛機500餘架，軍艦120餘艘，作戰經費32.5億日元。據戰後發現日軍文件證明，連日本本土僅留的一個近衛師團，也待命隨時增援武漢大戰。日本大本營陸軍部文件說：「陸軍為漢口作戰傾注了全力，沒有應變之餘力」。
蔣介石親自坐鎮武漢直接指揮。蔣親自到廣播電臺發表極其悲壯的講話：「中國人民和政府已被日本侵略者欺侮壓迫到最後限度，中國軍隊為了民族之生存，決心在武漢地區與日軍決一死戰。抗戰爆發以來，已經作戰的經歷，以證明在陣地戰上我軍力量之堅強，將士作戰之勇敢無畏」。蔣介石同時強調：「我軍此次作戰，將不以一城一地的得失進退為重，而在於自動地選擇有利的作戰地區，達成殲滅敵人有生力量之目的。」
在長江南岸地區，第九戰區以第1兵團在鄱陽湖西岸地區，第2兵團在江西星子、九江至碼頭鎮之線組織防禦。日軍第11集團軍主力沿長江南岸地區進攻，7月23日，波田支隊在九江東面的姑塘登岸。守軍第2兵團以第70、第64軍等部協同第8軍實施反擊，由於日軍第106師團繼續登岸，26日九江失守。波田支隊沿長江西進，8月10日，在瑞昌東北的港口登岸，向瑞昌進攻。第3集團軍在第32軍團增援下奮力抗擊。後因日軍第9師加入戰鬥，守軍力戰不支，24日瑞昌失守。第9師團和波田支隊繼續沿長江西進，同時以第27師團向箬溪方向進犯。第30集團軍和第18軍等部在瑞昌-武寧公路沿途地區頑強阻擊，相持月餘，至10月5日，日軍第27師團攻佔箬溪後，轉向西北進攻，18日攻克湖北辛潭鋪，向金牛方向進擊。在此期間，守軍第 31集團軍和第32軍團等部在瑞昌以西地區阻擊沿長江西進的日軍，至9月24日，碼頭鎮、富池口先後失守。第2兵團組織第6、第54、第 75、第98軍和第26、第30軍團等部在陽新地區加強防禦，戰至10月22日，陽新、大冶、鄂城相繼失守，日軍第9師和波田支隊向武昌逼近。
當西進日軍進攻瑞昌的同時，日軍第106師團從九江沿南潯鐵路南進。8月1日第九戰區第一兵團司令薛岳奉命指揮九江至南昌以及鄱陽湖周圍戰事。他把7個軍的兵力部署在德安、瑞昌、廬山地區，擺下一個他自稱為「反八字陣」的陣勢，迎戰岡村寧次的第11軍。
8月3日，敵106師團沿南潯鐵路南下進攻南昌，到達廬山西麓馬回嶺附近，遭到以金官橋為主陣地的薛岳部隊迎頭痛擊，薛岳命令第70軍、第8軍、第4軍參戰部隊不許後退半步，否則軍法從事！日軍以戰車、飛機、大炮配合步兵強攻，兼以施放毒氣，硬是不能越雷池半步！戰鬥打得異常慘烈，持續到15日，雙方均死傷慘重，但106師團已處於薛岳部隊包圍之中，師團中小隊長半數傷亡，敵113聯隊長田中大佐、145聯隊長川大佐均陣亡於金官橋前沿。後來繳獲的敵軍日記記載：「幾次進攻中，廬山上的迫擊炮彈如雨點般從天而降，皇軍大受威脅，死傷可怕。」還有一個專科學校畢業的士兵日記道：「廬山是支那名勝之地，『難見廬山真面目』名不虛傳，皇軍在此遭到支那軍精銳部隊第19師的堅強抵抗，前所未有的激戰，中隊、小隊長死亡很多，戰鬥仍在艱苦進行，與家人團聚的希望是困難的。」
第106師團被殲滅半數，達8,000人以上！岡村寧次命令第101師團配合海空軍，從星子方向沿德安、星子公路進逼德安，企圖包圍薛岳部隊的後方，切斷南潯路。但此計被薛岳識破，他命令第25軍兩個師，嚴守星子和隘口鎮，迎擊伊東正喜中將率領的101師團。
第25軍在星子鎮堅守了七天七夜。鑒於星子陣地已被日軍全部摧毀，堅守已無意義，薛岳命令25軍撤退到隘口，此前已有29軍兩個師、66軍兩個師佈防隘口。第101師團進攻直到9月底，始終未能突破中國軍隊陣地。聯隊長飯國五大郎大佐被擊斃，師團長伊東政喜中將被打傷送進醫院，師團傷亡過半。岡村寧次只好命令101師團停止進攻，另增派第27師團從瑞昌、武寧方向進攻，以解救第106及101師團。薛嶽立即調集部隊，並電令各守軍指揮官：「不能坐以待斃，要組織部隊實施反攻。」
國軍發動反攻，在麒麟嶺全殲27師團鈴木聯隊，第160師也在三角尖殲敵800餘人。第106師團乘國軍調集部隊迎擊第27師團之機，迂迴萬家嶺，企圖解救陷入絕境的第27師團及自己，被薛岳識破，薛岳及時組織了萬家嶺戰役。
薛岳令第74軍第90師由大小金山向萬家嶺及其東北之敵攻擊；第58師由獅子岩向萬家嶺、王家山之敵攻擊；第142師攻擊石堡山之敵；預備第6師攻擊王家山靠石堡山方向之敵；第91師一旅迅速肅清頭口附近敵人，協助預6師攻擊並切斷敵人北逃之路；新13師以一個團攻擊何家山、鳳凰山、石堡山西北之敵。
各部隊於7日開始總攻，10日結束戰鬥。除106師團有千餘人逃逸之外，其餘日軍萬餘人全部被殲！其中俘虜300餘人。這是中國軍隊全殲日軍一個師團的戰鬥，而在整個武漢保衛戰過程中，日軍卻未能全殲國軍一個整師。
萬家嶺戰役的前敵總指揮為第九集團軍司令吳奇偉，戰鬥主力是第74軍，萬家嶺戰役中，該軍第58師由馮聖法將軍率領，腹背受敵，兩面作戰，全師幾乎傷亡殆盡，馮師長為守住陣地向軍長俞濟時求援，俞只得把軍部警衛營派出兩個連前往增援。該師終於扼死敵106師團之退路，保證了萬家嶺合圍成功。該軍另一個師為王耀武將軍第51師，該師在守岷山陣地浴血激戰7晝夜，使有飛機大炮助戰的日軍不得前進半步！萬家嶺戰役，該師奉命攻佔張古山，王耀武觀察地形發現，該山易守難攻，卻是整個戰役的關鍵，必須奪佔，但勢必傷亡巨大。第305團團長張靈甫提議出奇兵從山後絕壁攀援突襲，配合正面進攻。於是親自帶領精兵上陣，果然靈驗，很快佔領該山。因此陣地對日軍突圍至關重要，以飛機重炮攻擊，51師只得退下，入夜又奪回，經五晝夜反覆爭奪，張靈甫帶傷堅持戰鬥，終於牢牢控制該陣地。這個爭奪戰，日軍僅遺留陣前屍體就達四千多具！可以說，沒有張古山爭奪戰的勝利，就不可能
有萬家嶺大捷。
值得指出的是74軍軍歌：「 起來，弟兄們，是時候了，我們向日本強盜反攻。他，強佔我們國土，殘殺婦女兒童。我們保衛過京滬，大戰過開封，南潯線，顯精忠，張古山，血染紅。我們是人民的武力，抗日的先鋒；人民的武力，抗日的先鋒！」因戰績輝煌，王耀武提升為74軍軍長，張靈甫升旅長。年底駐長沙時，在著名的長沙大火中，74軍幫助百姓在灰燼中重建家園，張靈甫更是親自率隊伍幫助百姓。
1939年6月，黃埔三期學員王耀武接任74軍軍長，1941年春74軍參加江西上高會戰，殲滅日軍1萬5千餘人，何應欽稱之為抗戰以來「最精彩之戰」，羅卓英稱之為「抗日鐵軍」，74軍亦獲得「飛虎旗」這個軍隊最高榮譽，張靈甫亦升任58師師長。隨後，王、張率部參加了常德會戰、長衡會戰，均取得輝煌戰績。王耀武升任第四方面軍司令，張靈甫接任74軍軍長後，1945年初，74軍擔任主戰部隊，參加了湘西著名的雪峰山戰役，殲滅日軍2萬8千人。如果評價中國軍隊在抗日戰爭中表現，74軍堪稱出類拔萃。
至此，在長江南岸地區，以薛岳指揮的萬家嶺戰役，取得輝煌勝利，史稱萬家嶺大捷。
在長江北岸地區，7月24日，日軍第11集團軍第6師從安徽潛山向太湖進攻，相繼突破第31、第68軍防線，至8月3日，先後攻佔太湖、宿松、黃梅等地，繼續西進。第五戰區第4兵團以主力在湖北廣濟、田家鎮、浠水地區準備迎擊日軍，第11集團軍和第68軍固守黃梅西北一線，調第21、第26、第29集團軍由潛山、黃梅西北山區南下側擊日軍，至28日先後收復太湖、宿松。第11集團軍和第68軍乘勢反攻，未果，退至廣濟地區，協同第26、第86、第55軍等部繼續抗擊日軍。第4兵團令第21、第29集團軍自黃梅西北實施側擊，未能阻止日軍，至9月17日廣濟、武穴相繼淪陷。接著日軍圍攻田家鎮要塞。第4兵團以守備要塞的第2軍並加強第87軍一部固守陣地，以第26、第48、第86軍在外圍策應作戰，攻擊日軍側背，激戰旬餘，終因陣地被日軍優勢火力摧毀，傷亡甚重，29日田家鎮要塞失守。日軍繼續進攻，10月19日陷浠水，24日佔黃陂，直逼漢口。
在大別山北麓地區，第五戰區第3兵團以第51軍和第19軍團第77軍在安徽六安、霍山地區，第71軍在富金山、固始地區，第2集團軍在河南商城、湖北麻城地區，第27軍團第59軍在河南潢川地區，第17軍團在信陽地區組織防禦。8月下旬，日軍第2集團軍從合肥分南北兩路進攻。南路第13師團於 29日突破第77軍防線攻佔霍山，向葉家集方向進犯。第71軍和第2集團軍在葉家集附近的富金山至商城一帶依托既設陣地頑強抵抗。日軍第13師團受挫，得第16師團增援，9月16日攻佔商城。守軍退守商城以南打船店、沙窩地區，憑藉大別山各要隘，頑強抵抗，至10月24日，日軍逼近麻城。北路日軍第10師團於8月28日突破第51軍防線攻佔六安後，強渡淠河和史河，9月6日進佔固始，繼續西進。第27軍團第59軍在春河集、潢川一帶組織抗擊，鏖戰旬餘，19日潢川失守。21日日軍第10師團突破第17軍團第45軍陣地，攻佔羅山，繼續西進，在信陽以東地區遭第17軍團反擊，被迫撤回羅山。日軍第 2集團軍以第3師增援，協同第10師團向信陽進攻。10月6日，一部迂迴信陽以南，攻佔平漢鐵路上的柳林站。12日日軍第2集團軍攻佔信陽，然後沿平漢鐵路南下，協同第11集團軍進攻武漢。在日軍已達成對武漢包圍的情況下，為保存力量，中國軍隊不得不於10月25日棄守該城。日軍26日佔領武昌、漢口， 27日佔領漢陽。
武漢保衛戰，是抗日戰爭初期最大的一次戰役，中國軍隊英勇抗擊，斃傷日軍共3萬餘人，其中包括將校級軍官近700人。日軍雖然攻佔了武漢，但其速戰速決，迫國民政府屈服以結束戰爭的戰略企圖並未達到。而中國軍隊在整個武漢大會戰期間，雖未能保住武漢地區，但實現了蔣介石預定的消滅敵軍有生力量的目的。日軍「發動攻略漢口之戰，使其成為戰爭一決雌雄的最大機會」企圖再度落空，從此不得不陷入蔣介石「持久抗戰」的泥沼裡不能自拔，直至戰敗投降。
