1964年的五六月間，在「批判資產階級」和「掃除一切害人蟲」的戰略日益成熟和趨於白熱化之際，根據毛的指示，成立由彭真、陸定一、康生、周揚、吳冷西組成，隸屬中央政治局、書記處領導的「文化革命五人小組」成立。
1965年11月10日，上海《文匯報》發表了姚文元的《評新編歷史劇》。事實上，吳晗之所以創作該劇，是因為1959年初毛看湘劇《生死牌》時該劇結屬出現了海瑞，之後特意看了《明史》後曾對錢俊瑞等人大力誇獎海瑞：「儘管海瑞攻擊皇帝很歷害，對皇帝不是忠心耿耿的，應該提倡他那種剛直不阿的精神。正因為如此，吳晗再創作了該劇。
該劇所放映的，是嘉靖晚年不理政事，導致各種不正之風盛行，民眾正如毛所講是「家家皆淨也」，海瑞在任應天巡撫時，對其有恩的明朝首相徐階告老回鄉後，其子徐瑛仗勢霸佔民田、氣死趙玉山之子，又搶走趙的孫女小蘭，海瑞不畏權勢和私情，在被交印前斬了徐瑛和在受賄當堂打死趙玉山的縣令王明友。
然而，姚文元卻捕風捉影地把《海瑞罷官》中所寫的「退田」、「平冤獄」同「單干風」、「翻案風」聯繫在一起，是反黨反社會主義的大毒草。1966年2月3日，「中央文革小組」就批判吳晗的問題進行了長時間的討論，並很快形成《關於當前學術討論的匯報提綱》，於5日由彭真和康生向在京政治局常委做了匯報，大家均表示同意。8日，彭、康等又趕往武漢向毛澤東匯報，毛當面並未表示異議。12日，彭、康等到上海，將《提綱》給江青、張春橋看了，他們均表示同意。23日，《提綱》作為中共中央文件下發全黨。
然而，不久以後，這份《提綱》卻被毛指斥為「修正主義綱領」。為何會這樣呢？原來，時隔一個月之後，康生與江青再次向毛匯報時，卻意見頗多了。康生說：「彭真執筆的這個匯報提綱，是反對文化革命的，這是包庇吳晗。他們也是反對主席的，在吳晗和彭德懷翻案是否有聯繫的問題上，他們明目張膽地與主席唱對臺戲，居然當面反駁主席。」
此外，據說當初《文匯報》刊發姚的大作曾徵得毛的同意，但彭真卻不知情，曾質問上海方面為何不向部門打招呼，上海市委的黨性到哪去了？在向毛匯報了此事後，康生又繼續挑撥說：「姚文元的文章發表後，彭真等人控制的單位，一直按兵不動……他們已到了無法無天的地步了……這是整到毛主席頭上了。」
毛勃然大怒：「再不發動文化大革命，老的、中的、小的都要捱整了。」
1966年5月4日開始召開的政治局會議，通過了由陳伯達、康生所起草的「五一六通知」，將彭(真)羅(瑞卿)陸(定一)楊(楊尚昆)打為「反黨集團」，決定重組「中央文革小組」，並對全面發動「文化大革命」運動的理論路線政策作了闡述，標誌著轟轟烈烈的文化大革命正式開始。
5月28日，新的「中央文革小組」成立，陳伯達任組長，康生為顧問，江青、王任重、劉志堅、張春橋任副組長，成員有王力、關鋒、戚本禹、姚文元等七人，當年8月的又任命陶鑄為顧問。
對此，康生絕對是欣喜若狂，他的整人高招又可以大展身手了！
1966年5月25日，北京大學哲學系的聶元梓等7名學生在校內貼出題為《宋碩、陸平、彭珮雲在「文華大革命」究竟幹些什麼？》的大字報，批控北大黨委和北京市搞修正主義。雖然2000年《人民網》記者採訪這位當年的「亂民狂女」時，時年79的她曾說：「‘文革’開始，我帶頭寫了第一張大字報，對‘文革’起了推波助瀾的作用，現在想來，這張大字報的內容是完全錯誤的」、「‘文革’真是一場浩劫。死了多少人，耽誤了多少事。」可是，當初這第一張大字報卻因毛的批准而於6月1日在中央人民廣播電臺直播發，次日又被《人民日報》全文刊發並配發特約評論員文章《歡迎北大的第一張大字報》。這一事件，拉開轟轟烈烈的文化大革命的序幕。
有人說，這份大字報是在康生的指示下出爐的，之後能徵得毛的同意而播發，康生更是「功不可沒」。
敏銳的政治嗅角，讓康生意識到林彪將很快成為「一人之下，萬人之上」的實權人特，於是便藉機向林彪靠攏。
不久，中國人民大學一位學生的一張《二月兵變》大字報引起了康生的注意。康生知道，賀是林的心腹大患，於是就此大做文章。賀龍、彭真要組織「二月兵變」的爆炸性新聞很快傳遍了全國各地，一股狂熱的風暴很快被刪動了起來。
正發愁如何把他的「五•一八」講話中有關政變經的精神落實到某個人頭上的林彪欣喜若狂，不久康生就接到了葉群的電話。「康老，」葉群笑道，「你昨天晚上在北師大，把「二月兵變」的問題挑明瞭，向群眾宣布，林副主席很高興，他讓我向你問候。」康生則謙虛地回答：「這也是按照林副主席的指示做的。」最終，毫無提防的賀龍以這樣一個「莫須有」的罪名於8月25日被打倒。
在1966年，中共中央的日常工作尚由政治局和書記處開會決定，「中央文革」成員僅能列席參加。但是在1967年1月，江、陳、康等將陶鑄、王任重打倒，書記處遂停止活動。2月份，由於「反擊二月逆流」，作為政治局常委或委員的李富春、陳毅、譚震林等七人被迫「靠邊站」，政治局亦停止活動。從此，「中央文革」奪取了政治局的大權。以後，中共八屆第十二次中央委員會《公報》（1968年10月31日）對「中央文革」的統治地位予以法定確認。
到中共九大開會時，「中央文革」成員坐在主席臺左邊，政治局委員坐在右邊，主席團名單亦是「中央文革」成員排列在前，政治局委員排列在後。
康生，因此也成了黨內排名第四位的人物。
為劉少奇被徹底打倒立下汗馬功勞
事實上，劉少奇一直是毛的「左傾」政策的忠實執行者，但卻多次因「大躍進」中的一些過「左」行為公開向毛表示過不滿，被認為對毛構成了權力危脅。
1966年聶元梓等人的大字報在全國公開播發，全國各地的學潮風起雲湧。在徵得毛同意後，在京主持工作的劉鄧下令向各高校派駐工作組，指導正常的文化大革命，恢復正常的秩序。
派駐各學校的工作組按照此前的做法，對參與學潮者進行了嚴歷批評，並抓了一些人。江青、康生等人抓住工作組所存在的一些問題，藉機煽起了一股反工作組的浪潮，導致工作組與群眾之前的發生了嚴重的對立。到6月下旬，20多天內，北京24所高校有近萬名學生被打成「右派」，數千學生被打成「反革命」。
7月18日，毛突然返京，次日在會見劉少奇等人毫不客氣地指出「派工作組是錯誤的」。7月28日，北京市季決定：正式撤銷大中學樣工作組。
8月5日，毛在中南海貼出《炮打司令部——我的第一張大字報》，將矛頭直接對準了劉鄧。
之後的中共八屆十一中全會，劉少奇在黨內的職務由副主席降為政治局常委，在常委員中第2的排位為林彪所取代，直接降至第8位。從10月份開始，劉少奇在正式場合進行了多次檢討。
1967年1月13日夜，毛派秘書把劉接到人民大會堂談話。最終，劉鄭重地向他提出自己反覆考慮過的要求：「一、這次錯誤的責任在我，廣大幹部是好的，特別是許多老幹部，是黨的寶貴財富。主要責任由我來承擔，盡快把廣大幹部解放出來，使黨少受損失。二、辭去國家主席、中央常委和《毛澤東選集》編委會主任職務，和妻子兒女去延安或回湖南老家種地，以便盡早結束文化大革命，使國家少受損失。」對此，毛只是笑笑，過了好一會後讓他「借這個機會，認真讀幾本書」。最後，還樣送他到大門口，並叮囑：「好好學習，保重身體。
在這樣的情況下，康生把自己的鬥爭目標也指向了劉少奇，在許多場合發表了污蔑劉少奇的講話，並讓聶元梓等人收集了眾多荒誕的資料。
為徹底打擊劉少奇，康生又在王光美身上打起了注意。一天，康生同江青商量：「對王光美也應該動手了。」而江青憤憤地說：「不把她打成敵我矛盾，我死都不瞑目！」
1966年12月18日，經毛同意，成立了「王光美專案組」。同時，受張春橋指使，蒯大富組織遊行示威，首先在社會上煽動「打倒劉少奇」，並於25日再次組織了六千多人的大遊行。26日，康生在人民大會堂接見「全國紅色蘇動者造反總團」代表時，稱劉少奇為「赫魯曉夫」。此後，造反派對劉鄧的聲討越來越烈。
1966年12月下旬，江青、康生等中央文革成員以黨中央、毛主席的名義來到清華大學，勸說劉少奇與前妻所生的女兒劉濤「要和家庭劃清界限」，並鼓勵她揭發劉少奇的罪名。次年1月3日，劉濤的《看劉少奇的醜惡靈魂》真的一式三份分別張貼在清華大學和中南海食堂門口。
1月6日，蒯大富等謊稱劉少奇的女兒平平在放學回家的路上被車撞傷了腿，將王光美騙至清華大學進行批鬥，這就是所謂的「智擒王光美」事件。
此後，對劉少奇和王光美的批判日漸升級，康生在其中起了很大的作用。
1967年4月，康生在軍委擴大會義上作了《黨內兩條路線壯舉爭史》的報告，認定：劉少奇的錯誤，不僅在議論文化大革命中，也不僅是解放後解國時期，早在抗日戰爭之前、內戰年代，就跟毛的路線尖銳對立了！
4月6日晚，造反派在中南海第一次揪鬥了劉少奇，並喝斥他回答戚本禹4月1日發表於《人民日報》上的文章中所擔的8個「為什麼」。然而，只要劉少奇一開口，就有人用語錄本敲打他的臉和嘴，堂堂國家主席失了講話的權利。
4月10日清晨，清華大學的造反派扣了他們的三個孩子做人質，到中南海揪王光美。為保護她的安全，周恩來派了一位秘書與她同去，直到晚7時，那位秘書才陪王光美返回中南海。
5月，中央又成立了「中央專家審查小組」（即「劉少奇、王光美專案組」），由江青直接控制。康生、謝富治等積極配合江青，絞盡腦汁地採取各種方式到處蒐集劉少奇的罪證。
7月18日，江青、陳伯達、康生、謝富治乘毛周均離北京之機，指示戚本禹組織十多萬人圍困中南海，抄了劉少奇的家，劉少奇又一次被批鬥和挨打。批鬥會結束後，劉被帶到前院，王被帶到前院，從此以後二人完全失去自由，近在咫尺卻見不到面。當天分別時劉少奇說的「好在歷史是人民寫的」，就成了他對王光美說的最後一句話。
8月5日，劉少奇再次在中南海挨批鬥。雖然他拿出「中華人民共和國憲法」說：「我是中華人民共和國主席，你們怎麼對待我無關緊要，我要捍衛國家主席的尊嚴」，但仍被打得鼻青臉腫。
為了給劉少奇定上早已想好的罪名，江青、康生等可謂用心良苦。專案組採取了弄虛作假、斷章取義、嚴訊逼供、「突擊審訊」等種種非法手段，又有什麼他們想要的「材料」搞不到手呢？
解放前，劉少奇長期主持白區的地下工作，1925年和1929年分別在湖南和東北被捕過。於是，江青、康生等便從抓劉少奇的「變節」問題入手，開始了捏造偽證的行動。
1967年5月22日，專案組隔離審查了1929年在瀋陽奉天紗廠罷工事件中與劉少奇一起被捕的孟用潛。審查一個月後，專案組仍一無所獲，然而江青批示：「當心孟用潛騙我們的審訊人員，他是在演戲給我們看。」為此，他們加大了審訊力度，並最終有了「結果」——當時的專案組副組長的巫中後來曾如此敘述：「（審訊）這個會整整搞了一天，中午也未休息。但孟用潛還是不承認有自首判變的問題。後來，一連搞了7天......。在這種情況下，孟用潛同志很快違心地講了被捕叛變的話。」江青、康生等喜出望外，馬上將資料上報。然而，孟用潛很快翻供，前後共寫了20份申訴，說這些交待「都是編造的，並沒有事實根據」。這些材料，最終全被江青、康生等扣壓了。
在奉天紗廠罷工事件時曾任滿洲臨時省委書記的丁覺群，情況也與孟用潛相似。
對於該事件，1967年江青、康生等曾派人去瀋陽，查閱偽滿時期檔案。雖興師動眾，400人歷時兩個月查閱了16個檔案館的200多萬卷檔案，結果卻無蜘絲馬跡，令江青、康生等大為失望。
因為該事件，中央組織部部長安子文、河北省省長楊一辰、原中央監委專職委員王世英也都遭到殘酷迫害，其中王世英於1968年3月26日含冤去世。
康生說：「我覺得他這樣早、這樣久地作潛伏的內奸活動，似乎很早就受到帝國主義的特務訓練。」於是，專案組就在王光美身上也打盡了主意。
1967年5月，專案組隔離審查了北京市副市長崔月犁，因為1946年崔曾介紹王光美到由國、共、美合組的軍調處任中共方面的翻譯。在審訊崔月犁時，專案組有意問他美國的北平的特務機關所在地，但崔並不知道；專案組又問他在東四六條多少號，他當然更無從知曉。於是審問人員便讓他數數，當數到38時，上去便是一陣毒打，而且唸唸有詞：「你早知道，為什麼不說？」就這樣，「美特機關在東四六條38號」便成了崔月犁的「口供」。之後，專案組又讓他背「百家姓」，如何炮製出崔月犁「認識」楊承祚的「口供」。這些「口供」加在一起，崔月犁就成了楊承祚介紹王光美當美國特務和打入我方的證人。
與此相關的劉仁、武光、任彬等人，也受盡折磨並被採用同樣的方法被獲取了「口供」。
北京師大外語系教授張重一、中國人大教授楊承祚、天津居民王廣恩，受該事件株連而被迫害致死。
就這樣，《關於叛徒、內奸、工賊劉少奇罪行的審查報告》在1968年9月終於由江青、康生等人編造完成了。林彪於9月29日批寫了「完全同意」並「向出色地完成指導專案工作並取得巨大成績的江青同志致敬！」
10月13日至31日，中共八屆十二中全會在京召開，在高壓的政治氣氛中通過了該報告，認為「黨內頭號走資本主義道路當權派劉少奇，是一個埋藏在黨內的叛徒、內奸、工賊，是罪惡纍纍的帝國主義、現代修正主義和國民黨反動派的走狗。」通過決議：「將劉少奇永遠開除出黨，撤銷其黨內外的一切職務，並繼續清算劉少奇及其同夥叛黨叛國的罪行。」並且號召：「全黨同志和全國人民繼續深入展開革命大批判，肅清劉少奇等黨內最大的一小撮走資派的反革命修正主義的思想。至此，劉少奇冤案正式形成。
據最高人民法院1980年9月統計，僅因劉少奇問題而受株連的「案件」就有2.6萬多件，被判刑的達2.8萬多人。至於因在該事件「出言不慎」而受到批鬥的普通民眾究竟有多少人，以當時的混亂狀況來看是永遠也難以得出準確數字的。
受劉少奇冤案影響，再加上他所著的《理想•情操•精神生活》、《思想•感情•文采》被認為是宣揚「資產階級反革命派的‘理想’」、是叛徒加奴才的‘精神生活’」、充滿「對無產階級刻骨仇恨的感情」，陶鑄被打成「叛徒、中國最大的保皇派、第三號走資派」。「功鄖卓著」的康生，取代了他自1966年8月八屆十一中全會起所擁有的的黨內第四的排名。
在1968年8月的一次大批鬥中再次被痛打後，不久便頭暈、眼花、想嘔吐。陶鑄講明情況，想去檢查治療，但直到次年3月才獲准送醫院。最終，他做了大手術，包括他自己在內的所有人都說是膽囊切除術，但在他痛得在床上東倒西歪、大汗淋漓之際，還是脫口叫出一聲：「沒想癌症是這麼痛！......」
1967年10月，陶鑄的病情開始惡化，但卻孤零零地被秘密送到安徽合肥的一家軍醫院，住進一家為他「精心安排」、窗口及站外的走廊全部堵死、密不透風的「特殊病房」。
在他來之前，所有監護人員已被集中起來開會。專案人員向他們講明瞭這位「兇惡的敵人」究竟有多兇惡，警告他們「對他一定要堅決鬥爭，也要講究鬥爭策略。如果他不老實，大喊大叫，就堵他嘴！」還交待：「你們對他監護，只要不出問題，就是完成任務。」
到這兒後，他的名字變成了「王河」（跟彭德懷所得到的化名「王川」蠻像），受了特殊的「特級護理」：成立了臨護小組，有1名組長和2名副組長；病房每天24小時都有看守嚴密監視，必須不厭其煩地寫下他的「動態日記」；所有監護人員對這兒所發生的一切都要「終身保密」，「你們的名字都裝在中央檔案裡，誰泄密誰負一切責任！」「監護措施有十條.....是為了保存罪證」、「對他管理一定要嚴格」......
有一次，陶鑄似乎忘記了自己的「身份」，像當年視察部隊一樣，對看守說：「小同志，今年多大了......」話還沒問完，那張天真稚嫩的臉馬上掠過一陣緊張憤激之色，接著便暴出歷聲的呵斥：「誰跟你是同志？你反對黨，反地毛主席，你是反革命！......」吼聲中,這位小戰士怕染上瘟疫一般，不停地往後退。
在這樣的「特護」下，由於病菌和精神的雙重折磨，到合肥不足一週，陶鑄便不能起床，不能吃飯，不解大便。
監護小組把病情反映給上面後，勉強同意可進行一次檢查。同時也下來一道「指示」：「與病人接觸的人不能再擴大範圍，特別要注意保密。」
11月23日，夜深人靜之後，監護人員悄悄到了「秘密病房」，給陶鑄戴上口罩後抬往放射科。以檢查，他的病情已非常危重：腸粘連，併發展成完全性腸梗阻。
但直到11月15日，方得到「中央」批准，決定給他再次施行手術。
腹腔打開後，醫生們驚呆了：淋巴結廣泛轉移，癌組織滿腹都是，大的有蠶豆那麼大；血管焦脆，稍碰即碰，隨時都會引起大出血。手術根本無法進行，折騰大半夜後只能將腹腔重新縫合，腸梗阻都未能解決。
極度衰弱的陶鑄，手術中流了大量的血，卻未為他輸一滴血，因為「血型」不對——部隊醫院的血怎麼能輸給資產階級的當權派？
在最後的日子的裡，有誰能想像陶鑄忍受了怎樣的痛苦呀？有一天晚上，一位護士實在看不下去了，給他打一針止痛針，但第二天就受到上級的嚴歷警告和呵斥,因為「‘中央'沒批准就不許打！」
那一天，癌痛到極點。「砰」地一聲巨響，監護人員看到牆壁上留下一個清晰的手印。之後，他徹底安靜下來了。
1969年11月30日22時15日分，陶鑄的生命之火徹底熄滅，但他的雙眼依然圓睜，是一位護士看了心裏發酸後將他的眼皮輕輕合上。
第二天，專案人員從北京趕到，到了他的床前卻突然一陣戰慄，踉蹌後退，尖叫連連：「他、他、他，還沒死啊！」
護士上前一看也感到毛骨悚然：他的眼睛竟然又睜開了！
當晚，陶鑄的遺體被送進了火葬場。
粉碎四人幫後，陶鑄的骨灰由曾志母女埋入廣州白雲山，上面立起寫有「松風」二字的一塊花崗岩巨石。林西派人去了合肥，發現陶鑄所留下的手印竟然還在，被拓回廣州後，石匠連夜將其鐫刻在「松風」石上。
而劉少奇自1968年夏就只能臥床不起。雙下肢肌肉萎縮，骨瘦如柴，身上長滿了褥瘡，但雙腿被綁在床上的他，卻沒有給他換衣，沒有扶他起來大小便。由於植物神經系統紊亂和腦供血嚴重不足，他失去了吞嚥功能，只能靠鼻飼來維持如游絲一般細弱的生命。
1969年10月17日夜，病情加劇的劉少奇被強行從北京空運押送開封「監護」，被關進一個電風密佈、戒備森嚴的特別監獄。不到一個月，早已心力交瘁但卻一息尚存的他，便於11月12日6時45分與世長辭，遺體以「無業平民劉衛黃」的身份被火化。
在含冤昭雪之後，他的骨灰按其遺囑灑入了大海。
為彭德懷被徹底打倒立下汗馬功勞
彭德懷在文革中飽受折磨，並於1974年含冤去世，康生對此也負有很大的責任。
1965年9月23日，在當初楊六郎北征遼邦時掛甲休息過的掛甲屯吳家花園賦閑了6年的彭德懷，被任命為大三線建軍副總批揮，毛請他中南海信地，長談五個多小時並共進午餐。在這次會見中，毛曾說：「（廬山會議上）你說的三條保證，後面兩條我還記得。也許真理在你那邊。讓歷史去做結論呢！」
然而，文革剛開始，戚本禹、關鋒就於1966年6月16日寫信給江青、康生和陳伯達，「希望中央考慮撤銷他（彭德懷）的三線副總指揮的職務。半年後，彭德懷於12月27日被一群打首中央文革聖旨的學生無情地抓回北京。
1967年7月12日，康生、陳伯達、戚本禹等在人民大會堂接見韓愛晶等人，一週後韓愛晶就在北航開會揪鬥彭德懷，年近七旬的彭總被「打翻在地」7次，遍體鱗傷，慘不忍睹，肋骨也斷了2根。批鬥會上，他時常昂著頭，有時還露出輕蔑的冷笑。
「抗日戰爭時你干了什麼壞死？」
「打死了幾萬日本兵！」
「為什麼打百團大戰？」
「打敵人嘛」
「你為什麼在廬山會議上寫信？」
「我那封信只是講比例失調的問題。」
「你為什麼反對毛主席？」
「我只是反對毛主席。我只是無話不談。」
彭德懷的囂張氣焰實在令林彪、江青一夥憤怒。由黃永勝控制的「彭德懷專案組」於1970年9月17日寫出了《關於反黨頭目、裡通外國分子彭德懷罪行的審查綜合報告》，說「彭德懷一貫反黨反毛主席，裡通外國，罪行纍纍，證據確鑿。在被審查期間，態度不老實，時常出爾反爾。我們建議：撤銷彭德懷黨內外一切職務，永遠開除黨籍，判處無期徒刑，終身剝奪公民權利。」
1972年1月8日，專案組向他宣布林彪反黨事件，讓其揭發交代林彪問題時，彭德懷冷靜地說：「不要著急。四五十年前的事，一下子想不起來，慢慢地回憶回憶。」當專案組說他不老實，包庇林彪時，他坦率地說：「腦子受了刺激，思想總感到不痛快。」
1972年6月9日，專案組再次逼彭德懷寫林彪與高崗在東北時的材料，彭德懷說：「我當年沒有在東北與他們共事，我不清楚。」
林彪事件歷史已經做出了結論。彭德懷不願意將自己不知道的事情加在林彪頭上，通過揭發林彪來為自己開脫「罪責」。在林彪受到全黨共討之、全國共誅之的這個時候，要做到這一點那也是不容易的。
1972年6月11日，彭德懷實在被逼得沒有辦法，就說：「給我鋼筆，我想起一點就寫一點。高崗、林彪都是反革命。還有彭德懷。」
1973年6月10日，重病中的彭德懷看到了康生署名「葉進」的文章，除繼續說他「一貫反黨反毛主席」，竟然新加了他也是林彪團夥的新罪名，頓時大怒，指著報紙大聲斥道：「不調查就亂寫。說我迫不及待地跳出來，攻擊總路線，攻擊社會主義，破壞工業戰線。把我(在廬山會議上)寫的那封信拿出來看一看，就知道是不是攻擊。我要永遠記住他的名字，叫葉進，投機分子，陰謀家，不講真理，不調查就亂寫。」接著他又說：「黨內出了特務、內奸，他們要害死我，康生就是個陰謀家、野心家。」
1974年3月24日，專案組在彭德懷重病中對其進行審問。
問：「你和林彪有什麼關係？」
答：「什麼關係？他慘無人道地迫害過我，整過我！」
問：「你們都是反黨集團。」
答：「他是不是我不知道，反正我彭德懷沒有反黨集團，殺頭也沒有。」
問：「我們看你是死不改悔了，現在還在翻案。」
答：「我死不悔改，將來還要翻。」
受盡病痛折磨的彭德懷卻一度不願意動手術，面對專案組的質問，他大聲說：「我不相信你們這些人，我得活著，我還有冤屈沒有搞清楚！」又對醫生說：「我彭德懷並不是怕死，要怕死我早就不幹革命了。我這條命也是從戰場上撿來的，還能怕什麼。問題是我還背著黑鍋，我必須活著將我的問題說清楚。」
在被硬抬上手術車時，他突然對旁邊的專案組人員大聲喊：「手術前我要見毛主席，我有事要見毛主席，我今天就要見毛主席，把我對問題的看法說清楚！」經侄女彭梅魁耐心勸導後，他終於同意進行手術。
手術做完後，彭德懷甦醒過來，第一句話就是淒慘地叫了一聲：「我成了一個廢人！」生前常說「歷史是最無情的。歷史會審判他們，也會對我做出公正的評價」的彭德懷，於1974年11月29日14時52分與世長辭。
走過不少槍林彈雨的戰場，彭德懷最終卻被自稱「無產階級左派」的凶犯迫害致死。他們懼怕「彭德懷」這個名字，只能在他的遺體上的白單上寫上「王川」。他們慎怕彭德懷的一切，連他在獄中、病榻上讀過、批注過的62本書，包括《反杜林論》，均被付之一炬。彭德懷遺體被秘密火化時，所花費用是從他生前少得可憐的獄中生活費支付的。骨灰被偷偷運往四川，編號327，謊稱是32歲的成都人。
