蔣介石為兌現對莫斯科的承諾，給中共予以生存之地，在1940年7月，下令新四軍北上去華北，把長江流域讓給國民黨。
這年的12月10日，蔣給項英的路線是走皖東路，這條路的渡口在繁昌、銅陵。另一條是朝東南方向，在長江的下游江蘇的南部的鎮江渡江。因為鎮江一帶國民黨的韓德勤部正和新四軍打仗，蔣怕項去參戰，所以給當時名義上是項英的上級顧祝同發電報說：「查蘇北匪偽不斷進攻韓部，為使該軍江南部隊，不致直接參加對韓部之攻擊，應不准其由鎮江北渡，只准由江南原地北渡。」
毛澤東一開始沒有理會蔣。到二十九日，毛批准了這條路，對項英說：「同意直接移皖東分批渡江。」可第二天，毛澤東突然打電報要項英改走蔣介石不允許的蘇南路線：「走蘇南為好。」
這一路線更改，毛沒有通知蔣。
蔣還以為項英會按他的要求走皖東線。在一九四一年一月三日發電報給新四軍軍長葉挺。重申皖東線，並說他「沿途已令各‘國民黨’軍掩護」。
項英發現蔣並不知路線已改變，趕緊在4日給蔣發了封電報通知他。可這封關鍵性的電報蔣根本沒有接到。毛在早先時候就有令，禁止中共的所有將領不得私自與蔣通電，一切電文都要經他。再由周恩來轉，這樣，項英的一份救命電報被毛扣下了。
一月4日晚，在發完電報，又苦苦等了好幾個小時，估計蔣也可能收到電報會命令沿途停止一切槍炮開火，給自己讓路，項英和近萬人的新四軍漫漫進入了國民黨十幾萬大軍的駐紮區。
項英的總部有一千餘人，部隊有八千餘人，原先駐紮在黃山之側的雲嶺。在早先時候，毛把百分之九十的隊伍都已調到江北，組成了江北指揮部，由當時毛的盟友劉少奇負責。項英管轄的隊伍不到百分之十。
再說，國民黨的十幾萬大軍沒有任何人得到項英要過路的通知，以為是新四軍來挑釁，就開了火，因黃橋之戰中，國民黨將領被打死而痛恨新四軍的顧祝同，6日下令把項英的部隊「徹底加以肅清」。
皖南事變爆發了。
慌亂中，項英一封又一封電報發給毛，要毛向國民黨交涉停火。毛毫無動靜，到了9日，新四軍江北指揮部劉少奇致電毛談及項英之事，毛才回電說他什麼情況也不知道，5日以後就沒有項英的消息：「得葉、項5日電報告：他們4日晚開動，5日晨到太平、涇縣間。此後即不明瞭。」其實，毛是在掩蓋事實真相，1月6日至9日，是國民黨部隊圍殲新四軍最激烈的4天，毛沒有接到項英的電報？在這些日子裡項英的電臺不斷發報，求救。劉少奇都收到了，獨獨毛澤東沒收到？如果電臺有故障，為什麼在這重要的人命關天時刻不馬上修好？
毛的電臺似乎總是在緊要關頭出故障，很合毛的心思。西安事變時，他也聲稱沒有接到莫斯科要他協助釋放蔣的指令，現在他又聲稱沒有收到項英向他求救的一連串電報。
毫無疑問，毛不想為新四軍解圍，他要用這近萬人的生命作代價，要蔣介石消滅他們，這樣莫斯科才有可能批准他和蔣對抗，並有可能莫斯科會出兵協助他。同時也除掉了項英這個心腹之患。
早在1930年前後，項英很想制止毛用血腥暴力打AB團，毛曾誣陷項是AB團的後臺。開始長征時，項英又極力反對帶著毛，項英覺得，毛很有野心，處處對抗中央。有伺機奪權的可能。
所以，毛和項有不解之仇。
自從在1月9日收到劉少奇的電報後，毛的電臺又復活後。10日，新四軍總部報告毛：「支持4日夜之自衛戰鬥，今已瀕絕境，幹部全部均已準備犧牲。」「請以黨中央名義及恩來名義，速向蔣、顧交涉，以不惜全面破裂威協要顧撤圍，或可挽救。」
然後，毛一動不動。
10日那天，項英自己又給蔣去了電文，懇求撤圍，可這封電報再一次落入毛手中。
毛後來對周恩來說，項英的這封電報比前一封「立場更壞」，「此電決不能交，故未轉你處。」
直到十二日，毛才讓周「向國民黨提出交涉，即日撤圍。」但毛用「據雲尚可固守七天」的謊言替代新四軍總部早已報告的「今已瀕絕境。」
周恩來在十三日才向國民黨提出抗議。可蔣介石已經在前一天主動下令停止攻擊了。
也就在周恩來向國民黨提出抗議的同時（13日），毛突然活踽起來，叫周恩來「向全國呼於求援。」毛命令部隊：「軍事上立即準備大舉反攻。」「已不是增兵威脅問題，而是如何推翻蔣介石統治問題。」「一下決心，就要打到四川去，打到底。」
毛沒有挑起和蔣對打的戰爭。莫斯科也沒出兵。莫斯科制止了毛的行為。可毛贏得了一系列勝利。首先，他的宿敵項英死了，在蔣介石下令停火後，項英逃了出來。
3月14日深夜，在一個山洞裡睡覺時，被副官開槍打死。這名副官本來就對共產黨不滿，打死項英後，他拿了項英身上的金條、財務投向國民黨了。
還在項英剛剛擺脫國民黨烏黑時，毛澤東就迫不及待地以中央名義發決議，給項英冠以種種罪名，把皖南事變說成是他「一貫機會主義領導的結果」甚至影射項英是內奸：「此次失敗是否有內奸陰謀存在，尚得考查，但其中許多情節是令人懷疑的。」毛還真能倒打一耙。毛也作好充分的準備，就是你項英也活著回來，也要整死你。
直到今天，皖南事變的賬仍算在項英和蔣介石身上。
