咸豐年間，太平軍與清軍在蘇浙皖一帶進行了激烈的戰鬥。這時疫疾伴隨著戰爭而起。
咸豐三年(1852年)，江蘇南部大早，史書稱「赤地千里」。這一年，正是太平軍攻克南京後，清政府在南京周圍設立了江南、江北大營，太平軍與清軍在江蘇戰場雙方進行殊死搏鬥之時。由於戰鬥激烈，屍橫遍野，城內城外，雙方士兵的死屍都無法掩埋，大熱天驕陽似火，死去的人不到一天就發臭腐爛，南京一帶臭氣熏天，為疫病的流傳提供了最佳的環境。不久疫病在雙方士兵中瀰漫流傳開來，城內城外死者無數。
咸豐六年(1856年)，太平軍圍潁上，與清軍發生激戰，「南北城外，屍積纍纍」。由於清軍進行了強有力的抵抗，太平軍進攻受挫，不得不撤圍，但這時城中疾疫大起，死了三千多人。
咸豐十年(1860年)，為解天京之圍，攻破清軍江南大營，太平軍由皖南蕪湖奔襲浙江，攻佔了江南大營重要的糧餉基地杭州。由於戰亂，浙北的嘉興、湖州兩府疫情嚴重。瀋梓在《避寇日記》，七月十七日，記道，湖州烏鎮大疫達到高潮時，幾乎每十戶人家中死去二人左右。九月嘉興秀水縣濮院鎮，每日死去約四五十人，棺材店來不及生產棺材，價格飆升。新塍鎮瘟疫流行也十分嚴重，死者無數。九月初六以後，天涔涔降雨不停，空氣潮濕陰沉，「陰慘之氣逼人」，在這樣的天氣環境之下，瘟疫再次出現，濮院鎮每日死者達五六十人。正常人一旦染病，最初症狀都像得了傷寒，時間長的二天左右，短的則一晝夜，最短的僅半日，就不治身亡。疫病傳播速度極快，染病以後又必死無疑，使人心大亂，直到九月二十三、二十四日，連續不斷的陰雨天才告一段落，疫病流行才算度過了高峰期。
咸豐十年(1860年)五月以後，太平軍與清軍在蘇南激戰，蘇南一些地方發生了比較嚴重的瘟疫。佚名的《平賊紀略》記述了無錫六、七、八月的情形是「疫氣盛行，死亡相藉」。龔又村《自怡日記》對常熟疫病的流傳記錄頗詳。五月，大批常州、無錫、蘇州難民湧向常熟。一些收養難民的個人和機構應接不暇，只能把他們安排在一些祠堂的內外。難民所居之處衛生條件惡劣，婦哭兒啼，隨地大小便，他們生活困苦，只能「藉佔寢地」，睡在地上，從而「釀成溫疾」，引起疫病，並在難民中流傳開來，一時死亡相繼。至七月間，附近難民再次湧來，因無力再接待難民及其生病者，只能限額收容，勸他們投奔別處去。這些難民中的得病者因感到醫治無望，甚至有投河而死的人。由於「癘氣所蒸」，疫病無法控制，死亡人數增多，約佔難民的二三成。未得病者看到後，害怕得都紛紛逃到別處去了。這一年的秋冬之交，吳縣一帶也出現了大瘟疫，染病死亡較多，難民餓死、凍死在路上的隨處可見。吳縣總人口減少了一半左右。
咸豐十一年四月，陰雨和飢荒之後，安徽許多地方又出現了嚴重的疫疾。如徽州，本在太平軍和清軍的戰亂中，死傷僅「十之二三」。當時鄉村糧食全部被吃盡，米價每升漲至二干錢，肉每斤五六百錢，老百姓一天只能吃上一頓飯。伴隨著飢餓，徽州發生了大疫疾，因疫死亡的高達十之六七，染病死亡者高於陣亡者。至七月，在浙江戰場，左宗棠率湘軍在婺源擊敗太子軍，但部隊卻感染上了疫病，大批士兵因病無法行動，死亡人數超過千人。經過數月的圍攻，清軍攻克了安慶城，但安慶城內也是瘟疫大作，「死者十有八九」，疫疾傳播既廣又重。飢荒疾疫比戰事本身的傷亡實際數量來得更大，危害更為嚴重。
