咸丰年间，太平军与清军在苏浙皖一带进行了激烈的战斗。这时疫疾伴随着战争而起。
咸丰三年(1852年)，江苏南部大早，史书称“赤地千里”。这一年，正是太平军攻克南京后，清政府在南京周围设立了江南、江北大营，太平军与清军在江苏战场双方进行殊死搏斗之时。由于战斗激烈，尸横遍野，城内城外，双方士兵的死尸都无法掩埋，大热天骄阳似火，死去的人不到一天就发臭腐烂，南京一带臭气熏天，为疫病的流传提供了最佳的环境。不久疫病在双方士兵中弥漫流传开来，城内城外死者无数。
咸丰六年(1856年)，太平军围颍上，与清军发生激战，“南北城外，尸积累累”。由于清军进行了强有力的抵抗，太平军进攻受挫，不得不撤围，但这时城中疾疫大起，死了三千多人。
咸丰十年(1860年)，为解天京之围，攻破清军江南大营，太平军由皖南芜湖奔袭浙江，攻占了江南大营重要的粮饷基地杭州。由于战乱，浙北的嘉兴、湖州两府疫情严重。沈梓在《避寇日记》，七月十七日，记道，湖州乌镇大疫达到高潮时，几乎每十户人家中死去二人左右。九月嘉兴秀水县濮院镇，每日死去约四五十人，棺材店来不及生产棺材，价格飙升。新塍镇瘟疫流行也十分严重，死者无数。九月初六以后，天涔涔降雨不停，空气潮湿阴沉，“阴惨之气逼人”，在这样的天气环境之下，瘟疫再次出现，濮院镇每日死者达五六十人。正常人一旦染病，最初症状都像得了伤寒，时间长的二天左右，短的则一昼夜，最短的仅半日，就不治身亡。疫病传播速度极快，染病以后又必死无疑，使人心大乱，直到九月二十三、二十四日，连续不断的阴雨天才告一段落，疫病流行才算度过了高峰期。
咸丰十年(1860年)五月以后，太平军与清军在苏南激战，苏南一些地方发生了比较严重的瘟疫。佚名的《平贼纪略》记述了无锡六、七、八月的情形是“疫气盛行，死亡相藉”。龚又村《自怡日记》对常熟疫病的流传记录颇详。五月，大批常州、无锡、苏州难民涌向常熟。一些收养难民的个人和机构应接不暇，只能把他们安排在一些祠堂的内外。难民所居之处卫生条件恶劣，妇哭儿啼，随地大小便，他们生活困苦，只能“藉占寝地”，睡在地上，从而“酿成温疾”，引起疫病，并在难民中流传开来，一时死亡相继。至七月间，附近难民再次涌来，因无力再接待难民及其生病者，只能限额收容，劝他们投奔别处去。这些难民中的得病者因感到医治无望，甚至有投河而死的人。由于“疠气所蒸”，疫病无法控制，死亡人数增多，约占难民的二三成。未得病者看到后，害怕得都纷纷逃到别处去了。这一年的秋冬之交，吴县一带也出现了大瘟疫，染病死亡较多，难民饿死、冻死在路上的随处可见。吴县总人口减少了一半左右。
咸丰十一年四月，阴雨和饥荒之后，安徽许多地方又出现了严重的疫疾。如徽州，本在太平军和清军的战乱中，死伤仅“十之二三”。当时乡村粮食全部被吃尽，米价每升涨至二干钱，肉每斤五六百钱，老百姓一天只能吃上一顿饭。伴随着饥饿，徽州发生了大疫疾，因疫死亡的高达十之六七，染病死亡者高于阵亡者。至七月，在浙江战场，左宗棠率湘军在婺源击败太子军，但部队却感染上了疫病，大批士兵因病无法行动，死亡人数超过千人。经过数月的围攻，清军攻克了安庆城，但安庆城内也是瘟疫大作，“死者十有八九”，疫疾传播既广又重。饥荒疾疫比战事本身的伤亡实际数量来得更大，危害更为严重。
